世界癌症日：宫颈癌疫苗中国内地上市堵哪了

【环球网报道记者 徐爱芳】2月4日是世界癌症日，2015年的主题为“癌症防控目标，实现并不遥远”，倡议通过建立健康的生活方式、早诊早治、保证有效治疗、最大限度提高患者生存治疗，逐步实现对癌症的早发现、早诊断、早治疗。宫颈癌疫苗是全球第一支可以预防癌症的疫苗，对70%的宫颈癌有显著预防效果。从2006问世以来，全球已有160多个国家上市。然而在中国内地实现上市或许仍很遥远。

“中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%，理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。如果疫苗在第十个年头不能在中国上市，意味着整整一代女性将失去宫颈癌免疫预防的机会。”

人类乳头状瘤病毒(HPV)可导致宫颈癌。这是德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森最早发现的。1983年他发现可致癌的HPV16型病毒。1984年他又从患宫颈癌的病人那里克隆了HPV16和18型病毒。

更令人激动地是在全世界各地70%的宫颈癌切片中都发现了HPV16和18型病毒。99.7%被证实患宫颈癌的患者可以检测到人类乳头状瘤病毒。

这一重大发现使科学家最终能够研发出保护人们不受高风险HPV16和18型病毒感染的疫苗，疫苗的保护率超过了95%。2008年诺贝尔医学奖就授予了哈拉尔德·楚尔·豪森。

目前全球上市了两种HPV疫苗，葛兰素史克的二价疫苗卉妍康(Cervarix)和默沙东的四价疫苗佳达修(Gardasil)。分别于2006年和2008年上市。目前已经有超过160多个国家和地区上市，包括日本、我国香港等。

从目前的接种效果来看，HPV疫苗对9至45岁的女性都有很好的预防效果。不仅可以预防因HPV感染的宫颈癌、生殖器癌前病变及尖锐湿疣，还可以预防外阴和阴道癌。2009年，美国FDA扩大了HPV疫苗的预防适应症，惠及到男性。批准将HPV疫苗用于9至26岁男性预防尖锐湿疣。HPV疫苗在很多场合宣传时多以预防宫颈癌为主，所以HPV疫苗也被百姓称为“宫颈癌疫苗”。

宫颈癌是全球女性的第二大癌症杀手，我国宫颈癌的发病率更是发达国家的6倍，且呈年轻化趋势。我国每年约有15万新发宫颈癌病例，约占全球患者总数的1/3，近8万妇女因此死去，著名艺人梅艳芳就殒命于此病。

早在2006年，默沙东就开始准备中国内地的上市之路。2015年1月29日，默沙东在接受环球网记者邮件采访中指出，2013年将HPV疫苗Gardasil临床实验数据已交到了国家食品药品监督管理总局(CFDA)进行审批,目前正在等待CFDA批准。

在很多场合上，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所肿瘤流行病学研究室研究员、室主任乔友林都毫不避讳地呼吁宫颈癌疫苗尽快在中国内地上市，因为“中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%，理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。如果疫苗在第十个年头不能在中国上市，意味着整整一个年代的女性将失去宫颈癌免疫预防的机会。”

宫颈癌疫苗在中国上市的两道“路障”

在2010年4月，默沙东中国疫苗部原总监武阿妹曾表示最快2012年拿到在中国内地宫颈癌上市许可。时至今日，仍然没有上市。在漫长的等待中，不少内地女性只好绕道去香港注射宫颈癌疫苗。

那么宫颈癌疫苗在我国内地上市到底遇到哪些路障呢？

按照我国现行规定，所有进口疫苗被批准在国内上市以前，必须在国内重新开展临床试验。疫苗临床试验结束后，由国家食品药品监督管理总局药品评审中心组织专家对其进行评审。符合规定者，发给《进口药品注册证》，准许进口。评审的时间根据药物的区别而不同，会持续1-5年不等。

然而在美国，对于被认为具有潜力给民众健康带来显著好处的产品，美国FDA可以优先审批。其他国家引进疫苗时会采纳美国FDA的审批结果，只做安全性和免疫性试验。根据两款疫苗的研究记录，2002年至2004年，默沙东即在亚洲地区进行临床试验，2004年至2005年，葛兰素史克在中国台湾地区进行临床试验，结果均显示安全有效，FDA结果证明疫苗有效，大部分国家均采纳了该结论，但中国大陆并不承认FDA的审批结果。

乔友林指出，按照我国现行的规定，这两种宫颈癌疫苗的临床实验的样本量和癌变指标都远远不够。

美国FDA曾做的都是全球多中心几万人参与的临床试验，而在中国，默沙东的临床试验为3000多人，葛兰素史克(GSK)是6000多人，再一分为二，其中还要剔除已感染HPV的人。

乔友林告诉记者，另一个最大的“路障”是，默沙东和GSK疫苗在中国做大规模试验时，是以2级以上的癌前病变和HPV持续感染的复合指标为终点指标。在向国家食品药品监督管理总局提交申请时，也是以复合指标为终点指标申报的。但审评时，国家食品药品监督管理总局坚持要求以出现二级以上瘤变为终点指标。

在国家食品药品监督管理总局的标准里，疫苗有效性的评价终点是发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变。具体来说，指在试验人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰剂，而注射了安慰剂的对照组，必须出现有足够统计学差异数量的癌或癌前病变，才算有结果。

出现癌变是最佳终点，但和很多研究一样，科学家无法依赖最佳的终点。欧美国家目前都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准的，即间隔半年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV。

原因在于，从感染上HPV病毒，并持续发作，导致瘤变，最终演变成宫颈癌，过程可达15至20年。严格来讲，全球第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据要到2020年才能获得，而15年的等待可能意味着千千万万年轻女性丧失预防宫颈癌的机会。

如果严格按照我国规定，宫颈癌疫苗在我国上市的时间将变得遥遥无期。因此，近年来，学术界逐渐达成共识，“应以持续感染作为终点”，也就是说使用疫苗后如能降低持续感染率，就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生。因为发生HPV持续感染、出现癌前病变、引发癌症是宫颈癌发生、发展的“必经之路”。

世界卫生组织(WHO)的报告也证实了这点。2014年4月，WHO发布《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”

如果采纳WHO的意见(更改临床终点标准)，可使临床试验的观察周期缩短2-3年。

乔友林介绍，中国、印度和日本都坚持本土临床试验。但在HPV疫苗临床试验上，印度和日本均采用了WHO推荐的“持续感染”作为终点标准，缩短了临床试验时间，所以疫苗很快上市。

2013年7月《中华肿瘤杂志》刊文呼吁，国家药物评审中心应参照当前的HPV疫苗有效性评估标准，与WHO接轨，加快HPV疫苗在中国的上市进度。但至今没进展。

2013年，这两种疫苗在日本出现了多例轻度和偶发性严重不良反应，引发全球关注。日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗。

对于宫颈癌疫苗在中国内地上市之路漫漫，也有一些专家表示理解。中国人民大学行政管理系副教授刘鹏认为，药品审评不仅要看国际标准和试验结果，还需要考虑到本国人种、用药习惯及对药品风险的承受程度等本土化因素，另一方面，疫苗属于高风险药品，其审评过程要比一般药品更加严格。同时，中国人口规模较大，即便是小风险概率的不良反应事件，也可能影响较多人。

和所有的疫苗一样，HPV疫苗也会带来一定的不良反应，包括疼痛、肿胀、红肿、发烧、头晕、恶心等。一些人担心从研发到上市不足十年，为时太短。

2013年，这两种疫苗在日本出现了多例轻度和偶发性严重不良反应，引发全球关注，人们开始担心疫苗的安全性。

随后，日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗。但日本并没有终止使用HPV疫苗。HPV疫苗的接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中，女性可在被告知详细的疫苗接种的获益与风险后，自由选择接种。

截至2014年3月，1.7亿支HPV疫苗已经在全球范围内使用。以默沙东疫苗的监测数据为例，91%的不良反应是不严重的副反应，如头晕、乏力、接种部位疼痛肿胀、发热、恶心;9%是严重不良事件，如死亡、残疾、重病。

上海市第一妇婴保健院妇科龚晓明认为，“尚未说明这些严重不良事件的发生和疫苗之间存在联系，可能是偶然性的。”

北京大学免疫学系王月丹博士认为：虽然接种疫苗具有非常高的安全性，对预防疾病重大意义。但这毕竟只是一种医疗措施，存在一定的风险。建议，大家在不排斥疫苗接种的基础上，根据自己的实际情况选择。以便发挥疫苗预防疾病的最佳效果，同时最大限度的避免接种相关风险，虽然其往往非常微小。

疫苗虽然可以预防宫颈癌，但疫苗不是万能的，即便是在接种了疫苗以后，患宫颈癌的几率大幅度下降了，但是仍然不可能100%预防宫颈癌，因为当前的疫苗未能针对全部致癌的病毒亚型。定期的宫颈刮片检查仍然是需要的，不可放松警惕。

2013年，这两种疫苗在日本出现了多例轻度和偶发性严重不良反应，引发全球关注。日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗。

对于宫颈癌疫苗在中国内地上市之路漫漫，也有一些专家表示理解。中国人民大学行政管理系副教授刘鹏认为，药品审评不仅要看国际标准和试验结果，还需要考虑到本国人种、用药习惯及对药品风险的承受程度等本土化因素，另一方面，疫苗属于高风险药品，其审评过程要比一般药品更加严格。同时，中国人口规模较大，即便是小风险概率的不良反应事件，也可能影响较多人。

和所有的疫苗一样，HPV疫苗也会带来一定的不良反应，包括疼痛、肿胀、红肿、发烧、头晕、恶心等。一些人担心从研发到上市不足十年，为时太短。

专家建议，35岁以上的女性应每年进行宫颈刮片检查预防宫颈癌

对于预防宫颈癌，乔友林建议，健康性生活，饭前便后都要洗手，饭后便前更要洗手，因为在日常生活过程中，手会接触很多HPV病毒。35岁以上的女性应每年进行宫颈宫颈刮片检查，必要时还可以做阴道镜检查、宫颈组织活检等。

HPV疫苗，作为一种防癌疫苗价格不菲。据了解，目前普遍价格是850元一支，一共需要注射三次。而全球有58个国家将宫颈癌纳入了国家补贴，也有相当多国家纳入青少年免疫计划。譬如在美国，许多私人保险都包括宫颈癌，并且政府会为那些没有购买保险的人支付费用。

HPV疫苗至今没能在中国上市，多少让人有点遗憾。其实，HPV疫苗与中国有很深的渊源。因为中国学者周健，在国际上视为疫苗的发明者之一。他在1991年利用DNA重组技术人工体外合成了HPV病毒样颗粒，为HPV疫苗诞生奠定了基础。

中国，HPV疫苗至今还堵在审批路上。美国，马上就要上市更有效的新型HPV疫苗。近日，HPV疫苗家族又增加了一位新成员。2014年12月，FDA批准默沙东研发的9价疫苗GARDASIL9，它可预防约90%宫颈癌及相关癌症。默沙东告诉环球网记者，新疫苗将于2015年2月初在美国正式上市。

这个9价疫苗适用于9至26岁的女性及9至15岁的男性，可预防HPV病毒(人乳头状瘤病毒)16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，以及人乳头状瘤病毒6和11型引起的生殖器疣。新疫苗有潜力预防约90%的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌。